吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”无菌灌装工艺（以下简称BFS工艺）的崭露，应以1962年德邦工程师Gerhard Hansen出现的BFS机械为记号。BFS机械能够正在计较机措施左右下实行扫数物料管线的CIP/SIP（正在线洗刷/正在线灭菌），使制瓶、灌装、封口3种工艺流程均正在A级风淋爱戴下的统一无菌境况中实行。
近年来，我邦制药企业从海外引进了大约40条BFS坐褥线，目挺进入中邦市集的BFS摆设的创制商有德邦的Rommelag（罗姆莱格）公司、意大利的Brevetti Angela（百瑞安洁）公司、 美邦的Weiler（韦勒）公司。
上述公司的摆设正在邦内重要用于滴眼液和大容量打针剂的坐褥，相当一个人摆设没有施行 “好坏分区”准绳，上料、辅机、产物冲裁正在统一房间内举行，不切合映摆设价钱高，摆设保卫和配件供应贫窭，供应商不行很好地出席从工艺结构到摆设验证的配套效劳。
目前，邦产摆设正在引进、消化欧美技巧的基本上，按GMP典范和无菌工艺的条件做了很众立异：摆设模块化打算“好坏分区”，灌装个人正在C级布景下的A级层流区，BFS工序正在A级风淋爱戴下的统一工位实行；辅机、 塑料粒子供应个人及摆设检改正在寻常坐褥区实行；正在干净坐褥区和寻常坐褥区各设一个可彼此切换的左右屏，坐褥功夫灌装间内无操作职员；产物正在干净室外冲裁、印字、检测、包装，最阵势限地裁减了灌装间的污染源，更切合GMP的条件和无菌药品的坐褥条件。
摆设创制商还可依据用户的分别必要，供给本性化的配套摆设（从无菌配制体例到检漏、印字、包装等摆设，从小容量到大容量机型）；模具的组合化、本性化打算可最阵势限地知足用户的分别需求；圆满的售后技巧效劳及急迅的配件供应，可袪除用户后顾之忧，裁减投资危机；专业工程技巧职员出席工艺流程打算和员工培训，可助助企业急迅过渡到成熟期。目前，邦内已有近10家药品坐褥企业采选了邦产BFS摆设，邦产BFS摆设还出口远销到印度、阿尔及利亚、阿富汗、巴西、古巴等邦。
无菌药品的坐褥一向是条件最苛刻、危机最高的制药项目，也是施行《药品坐褥质料治理典范》（2010版）的核心和难点。《中华邦民共和邦药典》（2010版）正在附录XVⅡ灭菌法中规矩“大凡热担心靖性物品的F0值≥8”。
很众制药企业对不行实行最终灭菌的无菌产物面对着是蜕化坐褥工艺依旧放弃坐褥的“两难采选”。《药品坐褥质料治理典范》（2010版）附录1 “无菌药品”中新弥补了《吹灌封无菌灌装技巧》一章，为无菌药品坐褥，特殊詈骂最终灭菌的无菌药品坐褥供给了先辈的坐褥工艺和相应的准则凭借。
吹、灌、封（Blow/Fill/Seal）“三合一”无菌灌装工艺（以下简称BFS工艺）的崭露，应以1962年德邦工程师Gerhard Hansen出现的BFS机械为记号。BFS机械能够正在计较机措施左右下实行扫数物料管线的CIP/SIP（正在线洗刷/正在线灭菌），使制瓶、灌装、封口3种工艺流程均正在A级风淋爱戴下的统一无菌境况中实行。
全豹坐褥左右流程由计较机措施按预订的措施实行，工艺流程中恐怕崭露的危机（境况、温度、压差等要素）都由计较机左右体例按设定的参数举行全流程监控，全豹坐褥流程的各项参数无缺地储蓄正在计较机中，可随时查阅，但不成更改，这是目前无菌保证才力最强的灌装工艺。
机械的螺杆注塑挤压机将塑料粒子加温热融后，通过挤出面正在干净氛围的支持下酿成型坯；正在A级风淋的爱戴和型坯夹的助助下，型坯进入密封单位的模具中，正在干净压缩氛围和真空的感化下正在模具内加工成容器；灌注体例正在容器中灌入产物的同时排出容器内的气体；密封单位的头模将容器密封后模具单位张开，呆板手将产物经通道送出灌装间，送入寻常坐褥区。
1、挤出成型注塑机和型坯挤出面将塑料粒子经挤压、热熔（170～230℃，3.5×107Pa）酿成的管坯挤入到掀开的模具中，型坯割刀正在头模下面将管坯堵截，主模具合拢，正在将容器底部密封的同时，特制的芯轴灌注单位降落到容器颈部场所，正在压缩气体或真空的感化下将管坯制成容器，同时正在模具内的轮回水体例感化下将容器冷却。
通过特制的芯轴单位，将待灌装的产物始末严谨计量灌入到容器内（时期压力定量法），同时排出容器内的氛围，并正在容器的颈部酿成“鲁尔接口”。
当特制的芯轴单位回撤后，头模合拢，将容器密封，密封后模具单位张开，产物被呆板手输送出摆设。摆设开端举行下一个坐褥周期，挨次反复，轮回运转。产物输送流程由2只呆板手实行，呆板手运转不会超出分别级其余区域。
（1）BFS摆设服从“好坏分区”的准绳打算、装置，全豹坐褥流程由计较机措施左右实行，工艺参数安靖牢靠，摆设的灌装区正在A级层流爱戴下，坐褥功夫的灌装间无操作职员，坐褥流程不存正在污染源；与物料接触的扫数工艺管线（包罗配制体例）均可实行CIP/SIP，吹、灌、封工位有A级风淋室爱戴，产物正在灌装间外冲裁，产物输送通道一规则在A级层流区，一规则在寻常坐褥区，有不小于40Pa的压差爱戴，全豹工艺流程有很强的无菌保证才力。
（2）BFS摆设正在无菌形态下自制容器，无需对容器举行洗刷和灭菌，俭仆工艺用水和能源。
（3）BFS摆设采用模块化打算，一台摆设就像一个小工场，可主动实行吹、灌、封全盘工艺流程及监控，摆设占地面积小，坐褥流程能耗少，因此BFS无菌灌装工艺的归纳坐褥本钱并不比守旧无菌灌装工艺高，但产物格料和归纳经济效益要大大高于守旧的无菌灌装工艺。
（4）BFS摆设可依据工艺必要利用PP/PE2种原料，塑料容器坐褥的归纳本钱低，产物技巧含量和附加值高。
（5）BFS摆设可正在计较机措施左右下主动实行CIP/SIP，并有牢靠的重现性，结果安好牢靠。
（6）BFS摆设可实行无菌灌装，不需高温灭菌，产物格料安靖，只消调动分别的模具就可实用众种方式的无菌产物灌装和众种无菌容器的坐褥。
（7）BFS摆设的灌装机遇正在产物灌装的同时，正在瓶颈处酿成“鲁尔接口”组织，“鲁尔接口”能够和打针器精细贯穿，抽取溶液时外部氛围不会进入容器内，产物可实行无菌坐褥、 无菌利用，安好功能好。塑料包装放弃物易处罚，不会对境况形成污染。BFS无菌灌装工艺有近50年的史书，因为正在坐褥和利用流程中的无菌保证才力强等上风，BFS无菌灌装工艺代替洗、灌、封、灭菌的玻璃安瓿坐褥工艺和玻璃瓶大输液坐褥工艺已成为一种趋向。柔性包装的无菌产物正在战备和救灾等奇特界限更具不成代替的上风。
BFS工艺是一种与技巧、准则、摆设配套技巧成熟的无菌灌装工艺，是目前最好的无菌灌装工艺。采用BFS无菌灌装工艺坐褥无菌药品不只会典范无菌药品的坐褥包装方式，还会改革我邦无菌药品坐褥摆设和技巧落伍、产物拓荒贫窭的被动现象，缩短与制药强邦正在无菌药品坐褥中的差异，为人类的强健奇迹供给安好有用的产物。
BFS机械按功能平淡可分为10个构成体例，图3为BFS机械的外形及结构示希图。
液压体例由液压泵、左右阀门、冷却体例等构成。这个别例能够供给1.6×107 Pa的压力，重要用于摆设运转的驱动，比如模具机构从挤退场所到灌装场所的搬动、主模具和头部成型模具的闭合和掀开、尾部呆板手安装的提拔和降落等呆板运动。体例供给的压力能够知足PE/PP 2种材质的加工必要。
气动体例由氛围压缩机、过滤体例、左右减压体例、输送体例等构成。平淡状况下必要供给（8～10）×106 Pa的压力和500L/min的流量。这一体例可分为2个子体例：（1）通用压缩氛围体例：重要用于举行气缸、阀门气动元件的运作；（2）干净压缩氛围体例：氛围采用了除油、除水和除菌过滤，重要用于型坯的支持氛围、容器成型氛围、药液灌装体例的动力氛围（时期压力定量法）。扫数与干净气体接触的部件均利用AISI 316/316L/316Ti不锈钢或切合食物级条件、切合USP规矩的塑料或弹性体原料创制。
真空体例由水环真空泵、左右阀门、分派体例等构成，用于容器的成型和灌装后管线残存液滴的吸除。分派体例、管线、左右阀以及模具和灌装嘴内的真空管线℃的热水举行CIP。
芯轴体例采用了直线式气动机构左右，避免了采用液压件会崭露液压油渗漏的危境。通过特制的芯轴单位，可将产物始末严谨计量体例灌入容器内，灌装完了后芯轴单位回撤，头模合拢，正在真空感化下举行容器的密封。
灌装体例包罗除菌过滤器、灌装阀组、灌装嘴（针）、风淋室、导向和驱动安装。将待灌装的产物经除菌过滤后，通过严谨计量将产物灌入到容器内，同时排出容器内的氛围，并正在容器颈部上酿成“鲁尔接口”。灌装体例可正在计较机措施左右下举行CIP/SIP，急迅实行分别批次、分别种类之间的转换。
塑坯左右体例由螺杆挤压机（注塑机）、型坯挤出面、温度左右体例等构成。正在螺杆挤压机内，塑料粒子被挤压、加热，正在压力的感化下被强迫通过挤出面，热融形态的塑料通过挤出面酿成型坯，这时螺杆挤压机的速率（转速）左右挤出型坯的速率。通过调理挤出面成型模的间隙能够调型坯分别场所的厚度。通过对左右参数的调理，能够对挤出的塑坯速率和厚度举行精准的左右，以包管正在统一参数左右下产物厚度是安靖、均一的。
模具机构的主模和头模是分隔的。模具中设有真空体例、冷却体例和液压驱动体例。真空体例不只能够正在容器成型流程中包管容器各部位的壁厚匀称，还能够正在坐褥流程中对模具举行干净。产物成型模具装置正在高强度不锈钢板的合模安装上，可供给较高的合模力，正在坐褥聚丙烯（PP）产物时会再现其上风。正在模具上还能够增设批号，圆满产物坐褥流程的可追溯性和防伪才力。
冷却水体例由左右阀、流量计、压力和温度传感器、流量调动器以及需要的管线和软管、过滤器构成。冷却水体例可分为3个回途：
（1）模具冷却回途，采用冷却介质（平淡为12 ℃冷却水）的紧闭轮回回途。这一回途的重要感化是使容器正在成型后顷刻获得冷却，以包管正在灌装热敏性产物时产物格料不受影响。模具的冷却后果会直接影响产物的质料（如容器的透光率、光洁度、灌装溶液的温度等）。
（2）液压油和挤出机的冷却回途，冷却介质可轮回利用或排放。这一回途的感化是调理和左右挤出机及液压油的温度。温度是否安靖会直接影响容器的质料（如容器的光洁度和型坯的壁厚匀称度）。因为要给液压油降温的热交流器正在液压油箱内，因此要提防揭发形成液压油变质。
（3）水环真空泵的冷却回途，冷却介质平淡被排放掉。这一回途重要用于水环真空泵的密封和降温，应防备流量的转化会影响线、左右体例
左右体例由机载计较机体例、左右屏、传感器等构成。重要感化是监测、左右和调理BFS机械各机构的运转参数。体例中有安好级其余筑设，能够提防人工更改工艺参数的危机。正在BFS计较机左右体例中可筑设众个用户组，最众可有40个用户，其安好级别可正在1～99之间筑设。惟有1人具有最高的安好级别（平淡是质料授权人），以下的安好级别都由他来肯定筑设，可用任何键盘输入，如设定值的蜕化，最先条件输入暗号，每个操作职员有各自的暗号，凭借暗号的权限同意做肯定周围的操作，每个设定值被界说了可接收的权限，即使要蜕化一个值，暗号窗口就会主动显示（供给暗号新闻）。坐褥流程的扫数参数都能够保全正在计较机体例中，能够随时查阅和打印分别时期、分别批号的坐褥数据。十足切合欧盟《药品坐褥入彀算机处罚体例的验证指南》的条件。
CIP/SIP体例正在计较机措施左右下分3个程序（CIP/SIP/无菌气体吹干），对扫数的物料过滤器、管线举行洗刷和灭菌。能够急迅实行分别产物坐褥或沟通产物分别批次坐褥枢纽中的CIP/SIP，并且工艺参数互合连联，分散正在分别场所的18个温度传感器包管了体例参数的的确性，使得CIP/SIP验证的安靖性和重现性绝顶牢靠。
由于BFS机械由计较机措施左右运转，因此每一个左右点都是彼此合联、环环相扣的，措施正在打算时就已将百般安好要素填塞探求正在内。寻常运转时百般工艺参数（如压差、温度等）不切合预设工艺条件时，摆设会主动报警；BFS机械正在遭遇简陋障碍时会主动停机举行锁定爱戴，不经授权更改原设定措施会被拒绝实施；BFS机械简直不恐怕崭露摧毁特性景。
BFS工艺是一种先辈的无菌灌装工艺，而无菌工艺是一个别例工程。工艺流程的无缺性和各枢纽的无菌保证才力都詈骂常紧要的。少少与BFS机械相配套的举措和摆设也是BFS无菌灌装工艺的紧要构成个人。
1 、干净厂房BFS工艺是一种无菌灌装工艺，各功用间的筑设应切合无菌工艺条件，换衣间的筑设要切合无菌换衣条件、称量间肯定要负压、BFS机械灌装个人要有C级布景下的A级层流爱戴、灌装间要施行悬浮粒子和微生物的动态监测。因产物输送通道的起始正在A级层流区，止境正在寻常坐褥区，因此产物通道的两头要有大于30 Pa的压差。
2 、制水体例工艺用水是无菌产物坐褥的紧要原料，无论是正在配制依旧正在CIP/SIP流程中，都直接影响无菌工艺的成败和无菌产物的质料，于是应包管工艺用水的各项目标不超标。工艺用水的分派体例能够CIP/SIP，纯化水体例的碳过滤罐必需能够灭菌，并包管按始末验证的SOP举行洗刷，要正在源流上苛控工艺用水的内毒素；纯蒸汽供应及分派体例是SIP的要害摆设，要有足够的产汽量和压力，输送管线必需能够有用地摈弃冷凝水。BFS机械正在举行SIP时，冷凝水的存正在会导致SIP波折。打针用水和纯蒸汽应正在利用点加装除菌过滤器。
3 、压缩气体体例正在BFS工艺中为包管CIP/SIP的后果，最阵势限地裁减残留量，准绳上晦气用输送泵，用干净的压缩氛围或惰性气体做动力输送物料。压缩气体直接与物料接触，必需包管压缩气体无菌、无油、无水、无不溶性微粒。压缩气体的输送体例要有活性炭过滤器用于吸附蒸发形态的油雾和异味，压缩气体利用点要装置除菌过滤器，气体过滤器应列入无缺性检测周围之内。
无菌配液体例由配液罐、无菌储罐、称重模块、除菌过滤器、阀门、工艺管线等构成。条件进入无菌储罐的物料要抵达无菌条件，并可正在无菌形态下保全较长时期。这一体例正在工艺流程中要举行CIP/SIP，条件耐高压、耐高温、无残留。守旧摆设体例中的液位计、输送泵等举措因无法举行有用的CIP/SIP，应利用称重模块替代液位计，用干净的压缩气体替代输送泵，用组合阀来实行工艺管线正在分别工艺流程中的流向和介质转换，裁减盲管和残留量。
图4为可实行CIP的配料罐接口及联接式样。因各企业摆设、工艺分别，摆设体例CIP/SIP正在打算、施工中很大水准上要依赖工程技巧职员的现实履历，而不是打算职员的事前打算。正在利用和操作中对SOP和操作职员的依赖性较强，因此事前对CIP/SIP的道理和施工、操作重点举行分解显得绝顶紧要。正在打算施工中肯定要防备细节，正在无菌工艺中细节肯定成败。
因BFS产物正在加工的流程中，各部位都存正在密封不苛和揭发的恐怕，于是要有一个与之配套的检漏摆设。目前，有高频电检测法、压力+高频电检测法、挽救线为挽救式真空检漏机。通过坐褥现实和检测结果看邦产的挽救式真空检漏机，正在BFS工艺中对比实用。产物正在检漏机内独揽各挽救180°，只消容器的任何一个部位有揭发，正在真空的感化下容器内的物料就会裁减，正在灯检工序中就会被展现剔除。
图6为塑料安瓿印字机。典范的BFS产物平淡采用印字的式样，标注产物的名称和批号等新闻。BFS产物印字性能够同BFS机械的冲边机连线运转。模板印字不只笔迹了然稳定，并且防伪才力强。即使产物采用贴标的式样，要正在容器上打算贴标区，直接贴正在容器上要探求黏合剂转移题目。
